Tetracyclin thế hệ 3

 

1. TỔNG QUAN NHÓM TETRACYCLIN

Lịch sử phát triển

Kháng sinh tetracyclin được phát triển từ giữa thế kỷ XX, với tetracyclin được phê duyệt năm 1954, sau đó là doxycyclin và minocyclin. Trước tình trạng kháng kháng sinh ngày càng gia tăng, các tetracyclin thế hệ mới đã được phát triển nhằm cải thiện hiệu lực, phổ tác dụng và dược động học. Tigecyclin được phê duyệt năm 2005, tiếp theo là eravacyclin, omadacyclin và sarecyclin vào năm 2018. Đây là những dẫn xuất mới giúp mở rộng lựa chọn điều trị, đặc biệt trong bối cảnh vi khuẩn kháng thuốc ngày càng phổ biến.

Dựa trên nguồn gốc và phương pháp tổng hợp, tetracyclin được chia thành ba thế hệ:

• - Thế hệ 1: các thuốc có nguồn gốc tự nhiên như clortetracyclin, oxytetracyclin, tetracyclin và demeclocyclin.
• - Thế hệ 2: các dẫn xuất bán tổng hợp như doxycyclin, minocyclin, lymecyclin và meclocyclin.
• - Thế hệ 3: các dẫn xuất thế hệ mới như tigecyclin, eravacyclin, omadacyclin và sarecyclin.

Cấu trúc hóa học

Khung cấu trúc cơ bản của tetracyclin gồm bốn vòng ngưng tụ tạo thành khung hydronaphthacen. Sự khác nhau giữa các dẫn xuất trong nhóm chủ yếu liên quan đến các nhóm thế tại vị trí C5, C6, C7 và C9.

Tigecyclin là dẫn xuất tổng hợp của minocyclin, có thêm nhóm glycylamido tại vị trí C9. Sự thay đổi này giúp thuốc vượt qua hai cơ chế kháng tetracyclin phổ biến là bơm đẩy thuốc và protein bảo vệ ribosom.

Eravacyclin là một fluorocyclin tổng hợp có cấu trúc gần giống tigecyclin. Thuốc được biến đổi tại vòng D bằng cách thay nhóm dimethylamino ở C7 bằng nguyên tử flor và gắn nhóm pyrrolidinoacetamido tại C9.

Omadacyclin thuộc nhóm aminomethylcyclin, được phát triển từ minocyclin thông qua biến đổi tại vị trí C9 của vòng D. Khác với nhóm glycylamido của tigecyclin và eravacyclin, omadacyclin mang nhóm aminomethyl, góp phần cải thiện đặc tính dược động học và sinh khả dụng của thuốc.

Hình 1. Công thức cấu tạo của các tetracyclin thế hệ 3

Cơ chế tác động

Tetracyclin ức chế quá trình tổng hợp protein của vi khuẩn bằng cách gắn vào 16S rRNA trên tiểu đơn vị ribosom 30S. Sự gắn kết này ngăn aminoacyl-tRNA tiếp cận vị trí A của ribosom, khiến các axit amin không được bổ sung vào chuỗi polypeptid đang hình thành.

Kết quả là quá trình dịch mã và tổng hợp protein bị gián đoạn, làm vi khuẩn ngừng phát triển.

Hình 2. Cơ chế tác động của nhóm kháng sinh tetracyclin

Cơ chế đề kháng của vi khuẩn

• - Bơm đẩy thuốc là cơ chế phổ biến nhất. Các protein vận chuyển như Tet(A), Tet(B), Tet(K) và các hệ bơm thuộc họ MFS, RND, ABC, MATE hoặc SMR chủ động đưa kháng sinh ra khỏi tế bào, làm giảm nồng độ thuốc tại vị trí tác động.
• - Bất hoạt bằng enzym xảy ra khi các enzym, điển hình là Tet(X), biến đổi cấu trúc hóa học của tetracyclin. Sự biến đổi này làm giảm khả năng gắn của thuốc vào ribosom và mất tác dụng kháng khuẩn.
• - Thay đổi vị trí tác động liên quan đến các đột biến tại 16S rRNA hoặc protein S10 của tiểu đơn vị 30S. Những thay đổi này làm giảm ái lực của tetracyclin đối với ribosom, từ đó hạn chế khả năng ức chế tổng hợp protein.
• - Giảm tính thấm của màng ngoài thường gặp ở vi khuẩn Gram âm. Sự thay đổi về cấu trúc hoặc số lượng các kênh porin như OmpF và OmpC làm giảm lượng kháng sinh đi vào tế bào.

 

Hình 3. Cơ chế đề kháng nhóm kháng sinh tetracyclin của vi khuẩn

Tác dụng phụ

• - Rối loạn tiêu hóa là tác dụng phụ thường gặp nhất và thường phụ thuộc vào liều dùng. Các biểu hiện phổ biến gồm buồn nôn, nôn, tiêu chảy, khó chịu đường tiêu hóa, chán ăn, táo bón và chướng bụng.
• - Ảnh hưởng đến răng và xương. Thuốc có thể tạo phức với ion canxi, gây đổi màu răng vĩnh viễn, thiểu sản men răng và cản trở sự phát triển của xương. Vì vậy, nhóm thuốc này thường không được dùng cho phụ nữ mang thai và trẻ nhỏ.
• - Phản ứng tại chỗ và trên da gồm đau hoặc viêm tại vị trí truyền tĩnh mạch, ngứa, phát ban và tăng tiết mồ hôi.

2. TIGECYCLIN

Phổ kháng khuẩn

Với vi khuẩn Gram dương, thuốc có hoạt tính tốt trên Staphylococcus aureus kháng methicillin (MRSA), Staphylococcus epidermidis kháng methicillin (MRSE), Enterococcus kháng vancomycin (VRE) và Streptococcus pneumoniae kháng penicillin.

Với vi khuẩn Gram âm, tigecyclin có hiệu quả trên nhiều loài như Escherichia coli, Citrobacter freundii, Enterobacter cloacae, Klebsiella, Salmonella, Shigella, Serratia marcescens và Acinetobacter spp.

Thuốc có hoạt tính trên nhiều vi khuẩn kỵ khí, bao gồm các loài Bacteroides như B. fragilis, B. thetaiotaomicron, B. uniformis, B. vulgatus và các loài Clostridium như Clostridioides difficile và Clostridium perfringens.

Tuy nhiên, tigecyclin có hoạt tính yếu với Pseudomonas aeruginosa, Morganella morganii, Providencia spp. và một số chủng Proteus, bao gồm Proteus mirabilis, do các cơ chế đề kháng tự nhiên.

Chỉ định

Tigecyclin được FDA phê duyệt năm 2005 và EMA phê duyệt năm 2006 cho 3 chỉ định chính:  nhiễm trùng ổ bụng biến chứng, nhiễm trùng da biến chứng và viêm phổi cộng đồng. Hiệu quả của thuốc được ghi nhận tương đương với imipenem-cilastatin trong nhiễm trùng ổ bụng, không kém hơn phối hợp vancomycin-aztreonam trong nhiễm trùng da và tương đương levofloxacin trong điều trị viêm phổi cộng đồng.

Dược động học

Tigecyclin chỉ được sử dụng bằng đường truyền tĩnh mạch do khả năng hấp thu qua đường uống rất thấp. Thuốc liên kết với protein huyết tương khoảng 71-89% và phân bố rộng vào nhiều mô, đặc biệt là phổi, gan và thận. Thời gian bán thải kéo dài, khoảng 55,8 giờ.

Tigecyclin hầu như không bị chuyển hóa tại gan và được đào thải chủ yếu dưới dạng không đổi qua mật. Khoảng 59% liều dùng được thải qua phân và 32% qua nước tiểu. Dược động học của thuốc ít bị ảnh hưởng bởi tuổi, giới tính, chủng tộc hoặc suy thận. Người bệnh suy gan nhẹ đến trung bình thường không cần điều chỉnh liều.

3. ERAVACYCLIN

Phổ kháng khuẩn

Với vi khuẩn Gram dương, thuốc có hoạt tính tốt trên MRSA và VRE. Eravacyclin cũng được ghi nhận có hiệu lực trên S. aureus tốt hơn omadacyclin.

Với vi khuẩn Gram âm, thuốc có hoạt tính mạnh trên các Enterobacteriaceae sinh ESBL hoặc carbapenemase, A. baumannii đa kháng và Stenotrophomonas maltophilia, kể cả các chủng kháng levofloxacin hoặc trimethoprim-sulfamethoxazol.

Eravacyclin còn có hiệu quả trên nhiều vi khuẩn kỵ khí, bao gồm các chủng C. difficile, kể cả chủng dịch RT027. Ngoài ra, thuốc cho thấy tiềm năng đối với các Mycobacteria không lao phát triển nhanh như M. abscessus, M. chelonae và M. immunogenum, đồng thời có hoạt tính in vitro tốt trên H. pylori, kể cả các chủng kháng tetracyclin.

Tuy nhiên, eravacyclin không có hoạt tính đáng kể đối với P. aeruginosa.

Chỉ định

Eravacyclin được FDA phê duyệt năm 2018 để điều trị nhiễm trùng ổ bụng biến chứng ở người lớn. Sự chấp thuận dựa trên hai thử nghiệm lâm sàng pha III IGNITE 1 và IGNITE 4, cho thấy hiệu quả của thuốc tương đương với ertapenem và meropenem.

Dược động học

Eravacyclin có sinh khả dụng đường uống tương đối thấp, khoảng 28%, nên chủ yếu sử dụng bằng đường truyền tĩnh mạch. Thuốc liên kết với protein huyết tương khoảng 79-90% và phân bố rộng trong cơ thể, với thể tích phân bố khoảng 3,3-4,2 L/kg.

Eravacyclin đường tĩnh mạch có dược động học tuyến tính. Thời gian bán thải thường dao động từ 22-34 giờ. Độ thanh thải toàn phần trung bình là 13,5 L/giờ, trong đó thải trừ qua thận chiếm khoảng 16%.

4. OMADACYCLIN

Phổ kháng khuẩn

Omadacyclin có phổ kháng khuẩn rộng, đặc biệt hiệu quả đối với nhiều vi khuẩn Gram dương đa kháng thuốc. Thuốc có hoạt tính trên MRSA, S. pneumoniae kháng penicillin hoặc macrolid, VRE, liên cầu nhóm viridans và liên cầu tan huyết beta.

Với vi khuẩn Gram âm, omadacyclin có hoạt tính trên một số tác nhân như E. coli, K. oxytoca và Citrobacter spp. Thuốc cũng cho thấy tiềm năng trong điều trị nhiễm trùng đường tiết niệu do Enterobacterales sinh ESBL, đặc biệt là E. coli.

Omadacyclin còn có hoạt tính trên C. difficile, H. pylori và một số Mycobacterium. Thuốc có hiệu quả đối với M. abscessus và cho thấy tiềm năng trên cả M. tuberculosis nhạy cảm lẫn đa kháng thuốc.

Tuy nhiên, omadacyclin không có tác dụng đối với P. aeruginosa và chỉ có hoạt tính hạn chế trên các loài Proteus.

Chỉ định

Omadacyclin được FDA phê duyệt năm 2018 để điều trị hai bệnh nhiễm khuẩn ở người lớn: viêm phổi cộng đồng do vi khuẩn (CABP) và nhiễm trùng da, cấu trúc da cấp tính do vi khuẩn (ABSSSI). Các thử nghiệm lâm sàng cho thấy thuốc có hiệu quả tương đương moxifloxacin trong điều trị CABP và linezolid trong điều trị ABSSSI.

Dược động học

Omadacyclin có cả dạng uống và truyền tĩnh mạch. Sinh khả dụng đường uống khoảng 34,5% và giảm đáng kể khi dùng cùng thức ăn, sữa hoặc các sản phẩm chứa canxi. Thuốc liên kết với protein huyết tương khoảng 21% và phân bố rộng vào phổi, gan, thận với nồng độ tại mô thường cao hơn trong máu.

Thời gian bán thải của omadacyclin khoảng 13-16 giờ. Thuốc hầu như không được chuyển hóa qua hệ enzyme cytochrome P450 nên ít có nguy cơ tương tác thuốc, đồng thời được thải trừ chủ yếu qua phân. Thông thường, không cần điều chỉnh liều ở người bệnh suy gan hoặc suy thận.

5. LỢI ÍCH HIỆP ĐỒNG TRONG LIỆU PHÁP PHỐI HỢP TETRACYCLIN THẾ HỆ 3 VỚI CÁC THUỐC KHÁC

Việc phối hợp tetracyclin thế hệ mới với các kháng sinh khác có thể làm tăng hiệu quả diệt khuẩn, hạn chế hình thành đề kháng và mở rộng khả năng điều trị các nhiễm khuẩn đa kháng.

• - Đối với vi khuẩn Gram dương đa kháng, omadacyclin phối hợp rifampicin cho thấy tiềm năng trong điều trị viêm tủy xương do MRSA. Sự kết hợp này tạo tác dụng diệt khuẩn nhanh và kéo dài trên S. aureus và S. epidermidis trong màng sinh học, đồng thời hạn chế sự xuất hiện đề kháng với rifampicin.
• - Đối với vi khuẩn Gram âm đa kháng, tigecyclin phối hợp amikacin hoặc gentamicin có tác dụng hiệp đồng trên K. pneumoniae kháng carbapenem. Aminoglycosid làm rối loạn quá trình tổng hợp protein và tính toàn vẹn của màng tế bào, qua đó tăng hiệu quả của tigecyclin và giảm nguy cơ xuất hiện đột biến kháng thuốc. Eravacyclin cũng cho thấy tác dụng hiệp đồng khi phối hợp polymyxin B trên E. coli và ceftazidim trên A. baumannii. omadacyclin phối hợp sulbactam đạt hiệu quả cao trên A. baumannii kháng carbapenem.
• - Trong điều trị mycobacteria không lao, đặc biệt là M. abscessus, omadacyclin có thể tăng hoạt tính của clarithromycin và tạo tác dụng hiệp đồng khi phối hợp rifampicin. Sự kết hợp với cefoxitin, linezolid hoặc carbapenem cũng cho thấy khả năng diệt khuẩn sớm. Tigecyclin phối hợp teicoplanin được ghi nhận có hiệu quả trên nhiều chủng M. abscessus.
• Ngoài tác dụng kháng khuẩn, một số phối hợp còn cho thấy hiệu quả kháng nấm. Tigecyclin kết hợp fluconazol có hoạt tính mạnh đối với màng sinh học của Candida albicans. Eravacyclin phối hợp fluconazol cũng được nghiên cứu nhờ khả năng ức chế quá trình sao chép DNA và phân chia tế bào nấm.

6. KẾT LUẬN

Tetracyclin thế hệ thứ 3 giữ vai trò quan trọng trong điều trị các nhiễm khuẩn đa kháng thuốc, đặc biệt tại bệnh viện. Nhờ được biến đổi cấu trúc hóa học, các thuốc này có ái lực cao với ribosome và có thể vượt qua những cơ chế kháng tetracyclin phổ biến như bơm đẩy thuốc và protein bảo vệ ribosom.

So với các tetracyclin truyền thống, nhóm thuốc mới có phổ kháng khuẩn rộng hơn. Các chỉ định đã phê duyệt như nhiễm trùng ổ bụng biến chứng, nhiễm trùng da và viêm phổi cộng đồng.

Tuy nhiên, việc sử dụng nhóm thuốc này cần được cân nhắc thận trọng do các tác dụng không mong muốn trên đường tiêu hóa, răng và xương, cùng cảnh báo về nguy cơ tăng tử vong, đặc biệt với tigecyclin.

TÀI LIỆU THAM KHẢO                     

Kounatidis, D., Dalamaga, M., Grivakou, E., Karampela, I., Koufopoulos, P., Dalopoulos, V., Adamidis, N., Mylona, E., Kaziani, A., & Vallianou, N. G. (2024). Third-Generation Tetracyclines: Current Knowledge and Therapeutic Potential. Biomolecules, 14(7), 783. https://doi.org/10.3390/biom14070783

Markley, J. L., & Wencewicz, T. A. (2018). Tetracycline-Inactivating Enzymes. Frontiers in microbiology, 9, 1058. https://doi.org/10.3389/fmicb.2018.01058

Graber EM. Treating acne with the tetracycline class of antibiotics: A review. Dermatological Reviews. 2021; 2: 321–330. https://doi.org/10.1002/der2.49

ThS. Kim Ngọc Sơn

ThS. Nguyễn Hiếu Minh