Ritonavir: khi một tinh thể làm thay đổi số phận của thuốc (phần 2)
LỜI MỞ ĐẦU: CÚ SỐC LỊCH SỬ VÀ HÀNH TRÌNH CHƯA HỒI KẾT CỦA RITONAVIR
Trong lịch sử ngành công nghiệp Dược phẩm, hiếm có câu chuyện nào mang đậm tính kịch tính và để lại nhiều bài học đắt giá về hóa lý dược như Ritonavir (biệt dược Norvir) – một loại thuốc kháng virus HIV.
Nếu đã từng tìm hiểu về hiện tượng đa hình (polymorphism), hẳn bạn vẫn còn nhớ "thảm họa" năm 1998. Khi Ritonavir đang được lưu hành ổn định trên thị trường dưới dạng tinh thể Form I, một dạng tinh thể mới (Form II) bất ngờ xuất hiện trên các dây chuyền sản xuất. Form II bền vững hơn về mặt nhiệt động học, nhưng lại kém hòa tan hơn rất nhiều so với Form I. Hậu quả là thuốc bị kết tủa ngay trong viên nang, sinh khả dụng sụt giảm nghiêm trọng, buộc nhà sản xuất phải khẩn cấp thu hồi sản phẩm và tiêu tốn hàng trăm triệu đô la để định dạng lại công thức.
Câu chuyện về sự "soán ngôi" của Form II đã trở thành một huyền thoại, một ví dụ kinh điển nằm lòng đối với bất kỳ sinh viên Dược khoa nào khi học về bào chế và kiểm nghiệm. Nhiều người từng cho rằng, sau khi giải quyết xong bài toán Form II, hồ sơ về các dạng tinh thể của Ritonavir đã chính thức khép lại.
Nhưng khoa học thì không bao giờ dừng lại. Hơn hai thập kỷ sau "sự cố" chấn động ấy, những tinh thể Ritonavir vẫn tiếp tục đánh lừa giới khoa học và cất giấu những bí mật bất ngờ. Hành trình của phân tử này phức tạp và thú vị hơn chúng ta tưởng rất nhiều.
7. CÂU CHUYỆN CHƯA KẾT THÚC: RITONAVIR CÒN CÓ FORM IIIB
Có thể nghĩ rằng sau “thảm họa” Form II, các nhà khoa học đã hiểu hết về Ritonavir.
Nhưng không.
Năm 2022, một dạng đa hình mới của Ritonavir – Form IIIb– được phát hiện bằng phương pháp kết tinh từ pha nóng chảy (melt crystallization) và công bố vào năm 2023. Điều đặc biệt là Form IIIb có cấu trúc tinh thể, cấu dạng phân tử và mạng liên kết hydro khác với Form I và Form II. Form IIIb được xác định là dạng kém bền nhất trong ba dạng theo quan hệ đơn biến (monotropic). Điều này cho thấy một bài học rất thú vị: Việc không tìm thấy một polymorph không có nghĩa là polymorph đó không tồn tại. Một dạng tinh thể có thể rất khó hình thành trong những điều kiện thông thường nhưng lại xuất hiện khi thay đổi phương pháp kết tinh.
8. VÀ CÂU CHUYỆN VẪN TIẾP TỤC: RITONAVIR FORM IV
Nếu tưởng rằng sau khi phát hiện Form IIIb, các nhà khoa học đã hoàn tất “bản đồ” đa hình của Ritonavir thì thực tế lại cho thấy điều ngược lại. Năm 2026, cấu trúc tinh thể của Ritonavir Form IV đã được xác định và công bố trên tạp chí Crystal Growth & Design. Đây là một phát hiện đáng chú ý bởi Form IV đã được biết đến trước đó, nhưng cấu trúc tinh thể của nó chưa được xác định đầy đủ. Nhờ kỹ thuật nhiễu xạ điện tử (electron diffraction), các nhà nghiên cứu đã xác định được cấu trúc của dạng tinh thể này. Điều thú vị là Form IV có cấu dạng phân tử và kiểu liên kết hydro tương đồng với Form I và Form III, cho thấy các polymorph của ritonavir không hoàn toàn khác biệt về cách phân tử tự tổ chức mà có thể chia sẻ một số đặc điểm cấu trúc nhất định. Nhưng điểm đáng chú ý hơn nằm ở mối quan hệ nhiệt động học giữa các dạng tinh thể. Nghiên cứu năm 2026 cho thấy Form II vẫn là dạng bền nhất về mặt nhiệt động học trong bốn polymorph đã biết của Ritonavir. Nói cách khác, dù các nhà khoa học tiếp tục phát hiện thêm những dạng tinh thể mới, Form II vẫn nằm ở vị trí “đích đến” ổn định nhất về mặt nhiệt động học.
9. TỪ MỘT “SỰ CỐ” ĐẾN MỘT BÀI HỌC KINH ĐIỂN CỦA NGÀNH DƯỢC
Ngày nay, Ritonavir được xem là một trong những ví dụ kinh điển nhất về ảnh hưởng của đa hình đến chất lượng và hiệu quả của thuốc. Các nghiên cứu hiện đại còn cho thấy câu chuyện phức tạp hơn nhiều so với chỉ hai dạng Form I và Form II. Các nhà khoa học đã nghiên cứu thêm nhiều dạng rắn khác nhau của Ritonavir, bao gồm các polymorph, hydrate và solvate. Các nghiên cứu gần đây thậm chí tiếp tục xem xét lại cấu trúc tinh thể Form I và Form II bằng những phương pháp hiện đại như NMR crystallography, cho thấy Ritonavir vẫn là một hệ nghiên cứu rất hấp dẫn sau hơn hai thập kỷ.
10. SINH VIÊN DƯỢC NÊN NHỚ GÌ TỪ CÂU CHUYỆN RITONAVIR?
Nếu phải rút gọn toàn bộ câu chuyện ritonavir thành một sơ đồ, có thể nhớ:
Cùng một dược chất
↓
Các cách sắp xếp phân tử khác nhau trong tinh thể
↓
Các dạng đa hình khác nhau
↓
Năng lượng mạng tinh thể khác nhau
↓
Độ tan và tốc độ hòa tan khác nhau
↓
Khả năng giải phóng và hấp thu thuốc khác nhau
↓
Có thể ảnh hưởng đến sinh khả dụng và chất lượng sản phẩm
Vì vậy, khi học về độ tan, tốc độ hòa tan, dạng thuốc rắn, kiểm nghiệm nguyên liệu hoặc phát triển công thức, đừng nghĩ rằng “Ritonavir vẫn là Ritonavir”.
Trong thế giới của hóa lý dược: Cùng một phân tử chưa chắc đã tạo ra cùng một loại tinh thể – và cùng một loại tinh thể chưa chắc tạo ra cùng một hành vi dược phẩm.
Đó chính là lý do câu chuyện Ritonavir vẫn được nhắc đến nhiều năm sau sự cố năm 1998.
TÀI LIỆU THAM KHẢO
[1] Bauer, J., Spanton, S., Henry, R., Quick, J., Dziki, W., Porter, W., & Morris, J. (2001). Ritonavir: An extraordinary example of conformational polymorphism. Pharmaceutical Research, 18(6), 859–866.
[2] Chemburkar, S. R., Radich, G., Patel, B., Spiwek, H., Studelska, D. R., Robbins, G., ... & Bauer, J. (2000). Dealing with the impact of ritonavir polymorphs on the late-stage development and commercialization of Norvir® oral solution. Organic Process Research & Development, 4(5), 413–417.
[3] Dunitz, J. D., & Bernstein, J. (1995). Disappearing polymorphs. Accounts of Chemical Research, 28(4), 193–200.
[4] Morissette, S. L., Soukasene, S., Levinson, D., Cima, M. J., & Almarsson, Ö. (2003). High-throughput crystallization: polymorphs, salts, co-crystals and solvates of pharmaceutical solids. Advanced Drug Delivery Reviews, 55(3), 261–300.
[5] Yao, Y., Ma, C. Y., Wang, C., Turner, T., & Roberts, K. J. (2023). Melt crystallization and structural characterization of a new ritonavir polymorph: Form IIIb. Crystal Growth & Design, 23(8), 5890–5901.
[6] Parent, S. B., et al. (2026). Crystal structure determination of Ritonavir Form IV via electron diffraction and its thermodynamic relationships. Crystal Growth & Design, 26(2), 1120–1132.
ThS. Nguyễn Xuân Tú
ThS. Nguyễn Yên Hà
Ngày đăng: 31-10-2026
